비 내리는 어느 골목 계단, 장성민(안성기)이 한 남자를 죽이고 그가 들고 있던 가방을 들고 사라진다. 마약 거래와 관련된 이 사건에 ‘40계단 살인사건’이란 이름이 붙는다. 사건을 맡은 서부경찰서 강력반은 사건 발생 5일이 지나도록 아무런 단서를 잡지 못한다. 그러던 중 우 형사(박중훈)는 술집에서 얼핏 마주친 장성민이 남긴 라이터를 단서로 그의 똘마니들을 잡아들이고, 그의 존재를 알게 된다. 형사들은 성민의 애인 주연(최지우)의 집에서 잠복을 하지만, 장성민을 잡는 일은 호락호락하지 않다. 사건 발생 40일째. 성민이 기차에서 마약 거래하는 현장에 형사들이 잠복하지만, 김 형사(장동건)가 그의 칼에 맞아 쓰러지고, 그는 또 다시 도주한다. 사건 발생 72일째. 우 형사는 주연을 협박해 성민과 만날 약속을 잡게 하고, 약속 장소에 무장한 경찰들이 잠복한다. 그러나 성민 모친이 죽었다는 소식에 우 형사는 직감적으로 그가 모친의 빈소에 나타나리라 확신한다. 그곳으로 향하던 우 형사는 조문을 마치고 빠져 나가는 성민과 마주하게 되고, 장대비가 퍼붓는 가운데 두 사람은 날이 밝도록 난투를 벌인다. 지칠 대로 지친 두 사람은 서로에게 회심의 한 방을 날리고, 결국 우 형사가 쓰러진다. 그러나 이미 경찰들이 성민을 사방으로 포위하고 있다. 얼마 후, 병원에 있는 김 형사를 찾은 우 형사는 신문에 실린 사건 기사에 자신들의 이야기는 없다고 푸념하고, 김 형사의 감은 눈에는 눈물이 고인다.